背景：运用3D打印技术可将药物与材料结合实现药物联合用药，制成具有特定释放速率的剂型，从而更好的应用于临床。 目的：综述临床常用西药、中药、金属元素及离子等与相关材料制成药物复合材料的制备工艺、优点及适应证等。 方法：由第一作者以“药物；中药或金属；复合材料；3D打印”作为关键词，以“并含”的逻辑组合关系在CNKI、万方数据库进行检索；以“Drug；Chinese medicine；metal；Composite materials；3D printing”作为关键词，以 “and”的逻辑组合关系在PubMed、Web of Science数据库进行检索，检索时间均为1950至2019年。初步检索文献339篇，筛选后对46篇文献进行分析。 结果与结论：将西药、中药、金属元素及离子等与相关材料制成药物复合材料，在制药领域和临床使用中均有一定的优越性，其不仅可提高药物的生物利用度、降低毒副作用，还可实现联合用药。近年来，药物复合材料已被运用于骨科、牙科、心血管内科、耳鼻喉科等领域，但其应用还处于初级阶段，很多方面需要提高和改进，如提高药物复合材料质量；提高力学稳定性，减少脆性；打印功能齐全，与人体大小相适应的血管和器官；更好地模仿人体真实组织的生物力学、组织结构等。 国家自然科学基金项目(81373970)，项目负责人：李伟东；江苏省研究生实践创新计划(SJCX19_0414)，项目负责人：侯婧霞 BACKGROUND:Combining drugs with materials using 3D printing technology can be formulated into a dosage form with a specific release rate, which is better for clinical use. OBJECTIVE:To review the preparation technique, advantages and indications of pharmaceutical composites made from western medicine, traditional Chinese medicine, metal elements and ions and related materials. METHODS:The first author used the search terms “Drug；Chinese medicine；metal；Composite materials；3D printing” to search the CNKI and Wanfang databases in Chinese and the PubMed and Web of Science in English to retrieve papers published during 1950-2019. A total of 339 papers were preliminarily retrieved. After screening,46 papers were included in the final analysis. RESULTS AND CONCLUSION:Pharmaceutical composite materials made of western medicine, traditional Chinese medicine, metal elements and ions and related materials have certain advantages in the pharmaceutical field and clinical use. It can not only improve the bioavailability of drugs, reduce toxic side effects, but also achieve a combination of drugs. In recent years, drug composite materials have been used in orthopedics, dentistry, cardiovascular medicine, otolaryngology and other fields, but its application is still in its infancy. Many aspects need to be improved, such as improving the quality of drug composites, increasing mechanical stability, reducing the brittleness,printing the full-featured blood vessels and organs that fit the size of the human body, and better imitating the biomechanics and tissue structure of human body. 0 引言 Introduction 3D打印技术是以计算机数字模型为基础，运用各种材料来构造物体的技术，可以达到快速成型的目的，是目前临床上使用较多的药物复合材料成型方式之一，给生物医学研究领域带来了巨大的发展和创新，也促进了航空航天工业、建筑工业、组织工程、和药学等领域的发展[1]。在医学领域，3D打印技术已被应用于牙科、组织工程、器官建模等，然而其在制药领域还处于初始阶段，2015年美国食品药品监督管理局(FDA)批准了全球首款由3D打印技术制备的左乙拉西坦速溶片上市，这极大地推动了国内外科学家对3D打印药物的研究热情[2]。3D打印包括多种打印技术、数百种材料，打印时还具有不同的分辨率和打印速度。常用的打印技术工艺有熔融沉积技术、立体光固化成型技术、激光烧结快速成型技术、选择性激光熔覆技术等，其中以立体光固化成型技术最早出现并且最为成熟[3-4]。熔融沉积3D打印技术是一种通过移动打印头的喷嘴连续沉积熔融聚合物股线来创建固体物体的技术。在药剂学中，熔融沉积3D打印已被用在创建具有精细形状的剂型[5]、特定释放特征的剂型[6]、个性化植入物[7]，用作其他载药释放装置的载体或底物的3D打印基质[8]。 在制药领域中，3D打印需要的材料包括热塑性丝材、光敏树脂、金属粉末、碳纤维、石墨烯等。在组织工程领域中尤以骨组织工程材料应用较多，包括天然骨材料、天然高分子材料、合成高分子材料、医用生物陶瓷材料等，其中医用生物陶瓷材料是骨组织工程中应用较多的材料，包括β-磷酸三钙和羟基磷灰石等。与羟基磷灰石不同的是，β-磷酸三钙被人体吸收的速度与骨骼再生速度相似[9]。而且β-磷酸三钙具有钙和磷，与人骨成分相似，植入骨缺损部位具有良好的生物相容性、骨传导活性并能够逐渐被新生骨组织替代。在β-磷酸三钙中通过添加各种成骨药物、生物活性蛋白和生长因子，已被报道可提高骨诱导率[10]。运用3D打印技术可将药物与材料结合，实现药物联合用药，制成具有特定释放速率的剂型，从而更好的应用于临床。文章选取了临床用药疗效确切的西药、中药和金属元素及离子，通过3D打印技术制成药物复合材料，不仅可以起到局部用药、缓释长效的治疗效果，对中医药领域来说还可以实现“个性化给药”，可控制药物剂量，符合中医因人因病施治的原则，促进了药物产业技术和应用领域的发展。 1 资料和方法 Data and methods 1.1 资料来源由第一作者以“药物；中药或金属；复合材料；3D打印”作为关键词，以“并含”的逻辑组合关系在CNKI、万方数据库进行检索；以“Drug；Chinese medicine；metal；Composite materials；3D printing”作为关键词，以“and”的逻辑组合关系在PubMed、Web of Science数据库进行检索，检索时间均为1950至2019年。初步检索文献339篇，同时对文章中参考文献进行人工检索，搜集其中具有代表性的数据，并进行分类总结。 1.2 资料筛选 纳入标准：根据题目和摘要对文献进行精度和泛读后，筛选得到与药物复合材料和3D打印相关的文献，包括完整的摘要且研究内容与生物医学领域相关。 排除标准：与文章相关性低的文献，如不是应用于生物医学领域的文献；摘要不全、内容重复的文献；文献内容质量低、证据等级不高的文献。 1.3 数据提取计算机初检得到339篇文献，阅读题目和摘要后进行人工初步筛选，按排除标准排除文献，共纳入符合标准文献46篇进行综述，包括中文文献9篇，英文文献37篇，见图1。 图1 文献检索流程 其中中文9篇，英文37篇 2 结果 Results 2.1 西药复合材料西药具有化学成分明确、药理作用清晰、见效快等优点，但部分药物也存在一些弊端，比如生物利用度低、毒副作用大、不能实现个性化给药等。将西药与具有良好生物相容性的材料相结合制成具有一定治疗作用的支架或其他剂型，统称为西药复合材料。按适应证主要分为4类：①第一类是治疗骨缺损的 西药复合材料：如将一线抗结核药物异烟肼、利福平以传统应用形式用于骨结核病灶区时，由于药物缺乏载体易被液体稀释或冲走，达不到有效的抑菌浓度，而且肝肾不良反应大，将其做成复合材料可避免此缺点；②第二类是3D打印胃内漂浮片剂：与传统剂型相比，胃滞留药物递送系统延长了胃滞留时间，带来了显著益处，包括延长药物保留时间、明确药物持续释放曲线、具有恒定的血浆药物浓度、增加患者依从性、提高药物生物利用度等。适用于在胃肠道或肠液中不稳定，或在肠道中溶解性差的药物。实现胃滞留的方法主要包括胃内漂浮[11]、肿胀和扩张[12]、黏膜粘连[13]、低密度系统[14]。胃内漂浮药物递送系统可以在药物到达其吸收部位之前连续释放药物来改善具有吸收问题的药物受控递送，从而确保其最佳生物利用度[15]；③第三类是实现联合用药的西药复合材料：联合药物治疗常用于治疗癌症、糖尿病、心血管疾病和感染等疾病，并且在许多情况下药物以相同的剂型组合，以方便服用和改善患者依从性；④第四类是其他西药复合材料：主要介绍了将卡马西平和泼尼松龙运用熔融沉积3D打印方法制成了支架和片剂，减少了药物不良反应及对药物剂量进行了精确控制，对于癫痫及自身免疫性炎症疾病有很好的效果。4类西药复合材料具体制备工艺、优点及适应证详见表1。 2.2 中药复合材料中药复合材料主要介绍的是将具有药物活性的中药粉末或其提取物单体、有效部位与具有良好生物相容性的骨修复材料结合制成支架，用于骨缺损的治疗，或通过3D打印技术制成某种剂型，提高药物在体内释放速率。主要介绍的药物有鹿角粉、淫羊藿苷、速效救心丸、灵芝多糖、瓜蒌及黄芪多糖、续断。其中速效救心丸、灵芝多糖、瓜蒌及黄芪多糖、续断。其中马鹿角中含有大量的无机元素，尤以Ca、P含量较高，而Ca是生命活动中的重要元素，也是骨代谢的重要因子[28]。淫羊藿苷是一种良好的骨诱导活性因子，在促进成骨细胞增殖的同时能抑制破骨细胞分化并促进血管生成，但其难溶于水、生物利用度低。速效救心丸是目前临床上治疗冠心病、心绞痛的良方，被药典所收载。灵芝多糖是灵芝中主要有效成分，具有多种药理活性，与布洛芬合用可用于治疗感冒并提高患者的免疫力。瓜蒌及黄芪多糖与抗糖尿病药具有协同降糖作用。续断是中药骨伤科之要药。各中药药物复合材料的制备工艺、优点及适应证详见表2。 2.3 金属元素及离子复合材料与可降解的聚合物和陶瓷相比，生物可降解金属(如镁、铁、锌、锰具有更高的机械强度，近年来受到了很大的关注[36]。镁离子已被证明可增加人成骨细胞活力，促进其增殖、黏附，还可增强碱性磷酸酶活性，促进成骨细胞分化基因的表达[37-40]。可生物降解的Fe合金可促进骨组织再生而不会引起并发症，是3D打印合成骨移植物的良好候选者。各金属元素及离子复合材料详见表3。3 总结与讨论 Conclusions and discussion 将药物复合材料通过3D打印技术制成支架或其他剂型，用于临床治疗相关疾病，是生物医学领域又一巨大创新。近年来药物复合材料已被运用于骨科、牙科、心血管内科、耳鼻喉科等领域，但其应用还处于初级阶 表1 西药复合材料的优点及适应证分类 名称 制备工艺 优点 适应证第一类西药复合材料3D打印β-磷酸三钙复合抗结核微球[16]采用复乳化溶剂挥发法制备异烟肼/利福平/聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球，采用冷冻干燥法制备出支架缓释长效，降低肝肾不良反应；良好的成骨作用脊柱结核病3D打印阿仑膦酸钠聚己内酯缓释多孔支架[17]采用分层沉积法制备3D打印阿仑膦酸钠聚己内酯支架增强碱性磷酸酶活性和钙含量；促进新生骨和矿化骨组织形成，避免了胃肠道副反应胫骨骨缺损辛伐他汀/水凝胶 3D打印多孔钛支架[18]制备装载有辛伐他汀的泊洛沙姆407凝胶，通过电子束熔融法打印成3D多孔钛支架良好的机械性能；内部互通的多孔结构；良好的骨传导性和骨诱导性；促进骨整合，骨长入和新生血管形成胫骨骨缺损茚类化合物/磷酸镁支架[19]茚类化合物液体与磷酸镁粉体混合，经3D打印系统，采用膏体挤压沉积法制备茚类化合物-磷酸镁支架[20]诱导矿物质的沉积和成骨细胞标记基因的表达；促进骨再生，增加骨量颅骨骨缺损第二类西药复合材料3D打印胃内漂浮缓释多潘立酮片剂[21]胃轻瘫和其他引起慢性恶心和呕吐的病症3D打印双嘧达莫胃漂浮片剂[22]热熔挤出法制备多潘立酮/羟丙基纤维素长丝，将长丝打印成空心结构的片剂提高多潘立酮生物利用度；降低患者的给药频率；实现长时间的漂浮和释放羟丙基甲基纤维素凝胶的制备；双嘧达莫糊剂的制备；3D打印制造胃漂浮片剂延长胃肠保留时间,提高生物利用度，改善患者依从性预防血栓第三类西药复合材料熔融沉积 3D打印格列美脲/二甲双胍制剂[23]通过熔融沉积 3D打印，将二甲双胍和格列美脲分别嵌入丙烯酸树脂缓释层和聚乙烯醇层实现格列美脲(立即释放)和二甲双胍(持续释放)的联合给药2型糖尿病熔融沉积3D打印对乙酰氨基酚/咖啡因片剂[24-25]制得载有聚对苯二甲酸乙酰氨基酚(对乙酰氨基酚)或聚乙烯醇的咖啡因长丝，通过熔融沉积3D打印得到具有多层胶囊形装置的药物实现联合用药；制作“个性化”药物 发热、头痛第四类西药复合材料熔融沉积3D打印卡马西平缓释支架[26]熔融沉积成型3D打印制丙烯腈丁二烯苯乙烯长丝负载卡马西平支架实现了零级释放；减少血清药物浓度波动，从而减少不良反应癫痫熔融沉积3D打印/泼尼松龙长效片剂[27]熔融沉积成型3D打印机制造使聚乙烯醇细丝负载的泼尼松龙长释片剂剂量控制的精确度介于88.7%-107%之间，体外药物释放延长至24 h主要用于过敏性与自身免疫炎症性疾病 表2 中药复合材料的优点及适应证名称 制备工艺 优点适应证3D打印鹿角粉/聚乙烯醇支架[29] 采用马鹿角粉为原料，聚乙烯醇制作水凝胶，用 3D打印技术打印出鹿角粉/聚乙烯醇支架具有良好的孔隙率、孔径大小，力学性能佳，生物相容性好骨缺损3D打印淫羊藿苷/β磷酸三钙复合支架[30-31]采取超声乳化溶剂透析法制备缓释微球，利用3D打印机制备出支架良好的骨修复能力；促进血管内皮生长因子的表达，促进血管生成股骨头坏死3D打印速效救心口崩片[32] 采用 3D 打印技术制备速效救心口崩片 克服滴丸制备过程中加热对冰片稳定性的影响；促进药物释放速度急性发作性冠心病、心绞痛布洛芬和灵芝多糖旋压柔性复合结构的口服多药剂型[33]采用3D打印和静电纺丝工艺制备了同时载有布洛芬和灵芝多糖的夹心口服制剂多药(既亲水性又/或疏水性)的口腔系统可实现个性化的治疗剂量感冒瓜蒌/黄芪多糖水凝胶[34] 采用熔融沉积3D打印技术制备瓜蒌多糖-黄芪多糖-羧甲基壳聚糖复合水凝胶提高抗糖尿病药物的降糖作用 糖尿病聚乳酸/聚多巴胺/续断支架[35] 将续断水提物制成冻干粉，采用3D打印技术制成 聚乳酸支架，并在支架表面涂层聚多巴胺和固定续断粉末促进人骨髓间充质干细胞与血管生成分化相关的血 骨缺损管生成素1血友病因子蛋白的上调，从而促进成骨和血管生成images/BZ_162_1516_963_1544_1001.png 表3 金属元素及离子复合材料的优点及适应证名称 制备工艺优点 适应证聚乳酸-羟基乙酸共聚物/磷酸三钙/镁复合多孔支架[41]低温沉积快速成型技术制备支架 安全无毒；促血管生成；骨缺损修复效果明显 骨缺损3D打印铁/锰/钙合金支架[42-43]铁锰合金粉末进行高能机械合金化，粘合剂喷射3D打印方法打印铁/锰和铁/锰/钙合金粉末提高降解速率；良好的细胞相容性 颅颌面骨损伤3D打印氧化铁和二氧化硅掺杂磷酸三钙支架[44]固态合成法合成纯铁硅掺杂的β-磷酸三钙粉末，粘合剂喷射打印氧化铁和二氧化硅掺杂磷酸三钙支架提高力学强度；增加骨矿化和血管形成；改善骨质形成股骨缺损氧化锶-和氧化镁-掺杂的3D打印磷酸三钙支架[45]采用3D打印技术制造微观多孔支架 促进成骨和血管生成；促进早期伤口愈合 股骨缺损3D打印多孔羟基磷灰石钛合金和钴铬钼合金支架[46]采用水热法制备羟基磷灰石纳米粒子；采用沉积法制备3D打印多孔钛合金和钴铬钼合金支架促进成骨细胞增殖 骨缺损 作者贡献：文章思路框架由第一作者完成；第一作者负责文献检索，完成初稿；通信作者负责审阅修改定稿；其余作者参与文献检索及讨论。 经费支持：该文章接受了“国家自然科学基金项目(81373970)、江苏省研究生实践创新计划(SJCX19ˉ0414)”的资助。所有作者声明，经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。 利益冲突：文章的全部作者声明，在课题研究和文章撰写过程不存在利益冲突。 写作指南：该文的撰写遵守《系统综述和荟萃分析报告规范》(PRISMA指南)。 文章查重：文章出版前已经过专业反剽窃文献检测系统进行3次查重。 文章外审：文章经小同行外审专家双盲外审，同行评议认为文章符合期刊发稿宗旨。 文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。 开放获取声明：这是一篇开放获取文章，根据《知识共享许可协议》“署名-非商业性使用-相同方式共享4.0”条款，在合理引用的情况下，允许他人以非商业性目的基于原文内容编辑、调整和扩展，同时允许任何用户阅读、下载、拷贝、传递、打印、检索、超级链接该文献，并为之建立索引，用作软件的输入数据或其它任何合法用途。 [1]LI Q,GUAN X,CUI M,et al.Preparation and investigation of novel gastro floating tablets with 3D extrusion-based printing.Int J Pharm.2018；535(1-2):325-332. 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[46]YUAN W,HE X,ZHOU X,et al.Hydroxyapatite Nanoparticle-Coated 3D-Printed Porous Ti6Al4V and CoCrMo Alloy Scaffolds and Their Biocompatibility to Human Osteoblasts.J Nanosci Nanotechnol.2018；18(6):4360-4365. 背景：运用3D打印技术可将药物与材料结合实现药物联合用药，制成具有特定释放速率的剂型，从而更好的应用于临床。 目的：综述临床常用西药、中药、金属元素及离子等与相关材料制成药物复合材料的制备工艺、优点及适应证等。 方法：由第一作者以“药物；中药或金属；复合材料；3D打印”作为关键词，以“并含”的逻辑组合关系在CNKI、万方数据库进行检索；以“Drug；Chinese medicine；metal；Composite materials；3D printing”作为关键词，以 “and”的逻辑组合关系在PubMed、Web of Science数据库进行检索，检索时间均为1950至2019年。初步检索文献339篇，筛选后对46篇文献进行分析。 结果与结论：将西药、中药、金属元素及离子等与相关材料制成药物复合材料，在制药领域和临床使用中均有一定的优越性，其不仅可提高药物的生物利用度、降低毒副作用，还可实现联合用药。近年来，药物复合材料已被运用于骨科、牙科、心血管内科、耳鼻喉科等领域，但其应用还处于初级阶段，很多方面需要提高和改进，如提高药物复合材料质量；提高力学稳定性，减少脆性；打印功能齐全，与人体大小相适应的血管和器官；更好地模仿人体真实组织的生物力学、组织结构等。 国家自然科学基金项目(81373970)，项目负责人：李伟东；江苏省研究生实践创新计划(SJCX19_0414)，项目负责人：侯婧霞 BACKGROUND:Combining drugs with materials using 3D printing technology can be formulated into a dosage form with a specific release rate, which is better for clinical use. OBJECTIVE:To review the preparation technique, advantages and indications of pharmaceutical composites made from western medicine, traditional Chinese medicine, metal elements and ions and related materials. METHODS:The first author used the search terms “Drug；Chinese medicine；metal；Composite materials；3D printing” to search the CNKI and Wanfang databases in Chinese and the PubMed and Web of Science in English to retrieve papers published during 1950-2019. A total of 339 papers were preliminarily retrieved. After screening,46 papers were included in the final analysis. RESULTS AND CONCLUSION:Pharmaceutical composite materials made of western medicine, traditional Chinese medicine, metal elements and ions and related materials have certain advantages in the pharmaceutical field and clinical use. It can not only improve the bioavailability of drugs, reduce toxic side effects, but also achieve a combination of drugs. In recent years, drug composite materials have been used in orthopedics, dentistry, cardiovascular medicine, otolaryngology and other fields, but its application is still in its infancy. Many aspects need to be improved, such as improving the quality of drug composites, increasing mechanical stability, reducing the brittleness,printing the full-featured blood vessels and organs that fit the size of the human body, and better imitating the biomechanics and tissue structure of human body. 0 引言 Introduction3D打印技术是以计算机数字模型为基础，运用各种材料来构造物体的技术，可以达到快速成型的目的，是目前临床上使用较多的药物复合材料成型方式之一，给生物医学研究领域带来了巨大的发展和创新，也促进了航空航天工业、建筑工业、组织工程、和药学等领域的发展[1]。在医学领域，3D打印技术已被应用于牙科、组织工程、器官建模等，然而其在制药领域还处于初始阶段，2015年美国食品药品监督管理局(FDA)批准了全球首款由3D打印技术制备的左乙拉西坦速溶片上市，这极大地推动了国内外科学家对3D打印药物的研究热情[2]。3D打印包括多种打印技术、数百种材料，打印时还具有不同的分辨率和打印速度。常用的打印技术工艺有熔融沉积技术、立体光固化成型技术、激光烧结快速成型技术、选择性激光熔覆技术等，其中以立体光固化成型技术最早出现并且最为成熟[3-4]。熔融沉积3D打印技术是一种通过移动打印头的喷嘴连续沉积熔融聚合物股线来创建固体物体的技术。在药剂学中，熔融沉积3D打印已被用在创建具有精细形状的剂型[5]、特定释放特征的剂型[6]、个性化植入物[7]，用作其他载药释放装置的载体或底物的3D打印基质[8]。在制药领域中，3D打印需要的材料包括热塑性丝材、光敏树脂、金属粉末、碳纤维、石墨烯等。在组织工程领域中尤以骨组织工程材料应用较多，包括天然骨材料、天然高分子材料、合成高分子材料、医用生物陶瓷材料等，其中医用生物陶瓷材料是骨组织工程中应用较多的材料，包括β-磷酸三钙和羟基磷灰石等。与羟基磷灰石不同的是，β-磷酸三钙被人体吸收的速度与骨骼再生速度相似[9]。而且β-磷酸三钙具有钙和磷，与人骨成分相似，植入骨缺损部位具有良好的生物相容性、骨传导活性并能够逐渐被新生骨组织替代。在β-磷酸三钙中通过添加各种成骨药物、生物活性蛋白和生长因子，已被报道可提高骨诱导率[10]。运用3D打印技术可将药物与材料结合，实现药物联合用药，制成具有特定释放速率的剂型，从而更好的应用于临床。文章选取了临床用药疗效确切的西药、中药和金属元素及离子，通过3D打印技术制成药物复合材料，不仅可以起到局部用药、缓释长效的治疗效果，对中医药领域来说还可以实现“个性化给药”，可控制药物剂量，符合中医因人因病施治的原则，促进了药物产业技术和应用领域的发展。1 资料和方法 Data and methods1.1 资料来源由第一作者以“药物；中药或金属；复合材料；3D打印”作为关键词，以“并含”的逻辑组合关系在CNKI、万方数据库进行检索；以“Drug；Chinese medicine；metal；Composite materials；3D printing”作为关键词，以“and”的逻辑组合关系在PubMed、Web of Science数据库进行检索，检索时间均为1950至2019年。初步检索文献339篇，同时对文章中参考文献进行人工检索，搜集其中具有代表性的数据，并进行分类总结。1.2 资料筛选纳入标准：根据题目和摘要对文献进行精度和泛读后，筛选得到与药物复合材料和3D打印相关的文献，包括完整的摘要且研究内容与生物医学领域相关。排除标准：与文章相关性低的文献，如不是应用于生物医学领域的文献；摘要不全、内容重复的文献；文献内容质量低、证据等级不高的文献。1.3 数据提取计算机初检得到339篇文献，阅读题目和摘要后进行人工初步筛选，按排除标准排除文献，共纳入符合标准文献46篇进行综述，包括中文文献9篇，英文文献37篇，见图1。图1 文献检索流程其中中文9篇，英文37篇2 结果 Results2.1 西药复合材料西药具有化学成分明确、药理作用清晰、见效快等优点，但部分药物也存在一些弊端，比如生物利用度低、毒副作用大、不能实现个性化给药等。将西药与具有良好生物相容性的材料相结合制成具有一定治疗作用的支架或其他剂型，统称为西药复合材料。按适应证主要分为4类：①第一类是治疗骨缺损的西药复合材料：如将一线抗结核药物异烟肼、利福平以传统应用形式用于骨结核病灶区时，由于药物缺乏载体易被液体稀释或冲走，达不到有效的抑菌浓度，而且肝肾不良反应大，将其做成复合材料可避免此缺点；②第二类是3D打印胃内漂浮片剂：与传统剂型相比，胃滞留药物递送系统延长了胃滞留时间，带来了显著益处，包括延长药物保留时间、明确药物持续释放曲线、具有恒定的血浆药物浓度、增加患者依从性、提高药物生物利用度等。适用于在胃肠道或肠液中不稳定，或在肠道中溶解性差的药物。实现胃滞留的方法主要包括胃内漂浮[11]、肿胀和扩张[12]、黏膜粘连[13]、低密度系统[14]。胃内漂浮药物递送系统可以在药物到达其吸收部位之前连续释放药物来改善具有吸收问题的药物受控递送，从而确保其最佳生物利用度[15]；③第三类是实现联合用药的西药复合材料：联合药物治疗常用于治疗癌症、糖尿病、心血管疾病和感染等疾病，并且在许多情况下药物以相同的剂型组合，以方便服用和改善患者依从性；④第四类是其他西药复合材料：主要介绍了将卡马西平和泼尼松龙运用熔融沉积3D打印方法制成了支架和片剂，减少了药物不良反应及对药物剂量进行了精确控制，对于癫痫及自身免疫性炎症疾病有很好的效果。4类西药复合材料具体制备工艺、优点及适应证详见表1。2.2 中药复合材料中药复合材料主要介绍的是将具有药物活性的中药粉末或其提取物单体、有效部位与具有良好生物相容性的骨修复材料结合制成支架，用于骨缺损的治疗，或通过3D打印技术制成某种剂型，提高药物在体内释放速率。主要介绍的药物有鹿角粉、淫羊藿苷、速效救心丸、灵芝多糖、瓜蒌及黄芪多糖、续断。其中速效救心丸、灵芝多糖、瓜蒌及黄芪多糖、续断。其中马鹿角中含有大量的无机元素，尤以Ca、P含量较高，而Ca是生命活动中的重要元素，也是骨代谢的重要因子[28]。淫羊藿苷是一种良好的骨诱导活性因子，在促进成骨细胞增殖的同时能抑制破骨细胞分化并促进血管生成，但其难溶于水、生物利用度低。速效救心丸是目前临床上治疗冠心病、心绞痛的良方，被药典所收载。灵芝多糖是灵芝中主要有效成分，具有多种药理活性，与布洛芬合用可用于治疗感冒并提高患者的免疫力。瓜蒌及黄芪多糖与抗糖尿病药具有协同降糖作用。续断是中药骨伤科之要药。各中药药物复合材料的制备工艺、优点及适应证详见表2。2.3 金属元素及离子复合材料与可降解的聚合物和陶瓷相比，生物可降解金属(如镁、铁、锌、锰具有更高的机械强度，近年来受到了很大的关注[36]。镁离子已被证明可增加人成骨细胞活力，促进其增殖、黏附，还可增强碱性磷酸酶活性，促进成骨细胞分化基因的表达[37-40]。可生物降解的Fe合金可促进骨组织再生而不会引起并发症，是3D打印合成骨移植物的良好候选者。各金属元素及离子复合材料详见表3。3 总结与讨论 Conclusions and discussion将药物复合材料通过3D打印技术制成支架或其他剂型，用于临床治疗相关疾病，是生物医学领域又一巨大创新。近年来药物复合材料已被运用于骨科、牙科、心血管内科、耳鼻喉科等领域，但其应用还处于初级阶表1 西药复合材料的优点及适应证分类 名称 制备工艺 优点 适应证第一类西药复合材料3D打印β-磷酸三钙复合抗结核微球[16]采用复乳化溶剂挥发法制备异烟肼/利福平/聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球，采用冷冻干燥法制备出支架缓释长效，降低肝肾不良反应；良好的成骨作用脊柱结核病3D打印阿仑膦酸钠聚己内酯缓释多孔支架[17]采用分层沉积法制备3D打印阿仑膦酸钠聚己内酯支架增强碱性磷酸酶活性和钙含量；促进新生骨和矿化骨组织形成，避免了胃肠道副反应胫骨骨缺损辛伐他汀/水凝胶 3D打印多孔钛支架[18]制备装载有辛伐他汀的泊洛沙姆407凝胶，通过电子束熔融法打印成3D多孔钛支架良好的机械性能；内部互通的多孔结构；良好的骨传导性和骨诱导性；促进骨整合，骨长入和新生血管形成胫骨骨缺损茚类化合物/磷酸镁支架[19]茚类化合物液体与磷酸镁粉体混合，经3D打印系统，采用膏体挤压沉积法制备茚类化合物-磷酸镁支架[20]诱导矿物质的沉积和成骨细胞标记基因的表达；促进骨再生，增加骨量颅骨骨缺损第二类西药复合材料3D打印胃内漂浮缓释多潘立酮片剂[21]胃轻瘫和其他引起慢性恶心和呕吐的病症3D打印双嘧达莫胃漂浮片剂[22]热熔挤出法制备多潘立酮/羟丙基纤维素长丝，将长丝打印成空心结构的片剂提高多潘立酮生物利用度；降低患者的给药频率；实现长时间的漂浮和释放羟丙基甲基纤维素凝胶的制备；双嘧达莫糊剂的制备；3D打印制造胃漂浮片剂延长胃肠保留时间,提高生物利用度，改善患者依从性预防血栓第三类西药复合材料熔融沉积 3D打印格列美脲/二甲双胍制剂[23]通过熔融沉积 3D打印，将二甲双胍和格列美脲分别嵌入丙烯酸树脂缓释层和聚乙烯醇层实现格列美脲(立即释放)和二甲双胍(持续释放)的联合给药2型糖尿病熔融沉积3D打印对乙酰氨基酚/咖啡因片剂[24-25]制得载有聚对苯二甲酸乙酰氨基酚(对乙酰氨基酚)或聚乙烯醇的咖啡因长丝，通过熔融沉积3D打印得到具有多层胶囊形装置的药物实现联合用药；制作“个性化”药物 发热、头痛第四类西药复合材料熔融沉积3D打印卡马西平缓释支架[26]熔融沉积成型3D打印制丙烯腈丁二烯苯乙烯长丝负载卡马西平支架实现了零级释放；减少血清药物浓度波动，从而减少不良反应癫痫熔融沉积3D打印/泼尼松龙长效片剂[27]熔融沉积成型3D打印机制造使聚乙烯醇细丝负载的泼尼松龙长释片剂剂量控制的精确度介于88.7%-107%之间，体外药物释放延长至24 h主要用于过敏性与自身免疫炎症性疾病表2 中药复合材料的优点及适应证名称 制备工艺 优点适应证3D打印鹿角粉/聚乙烯醇支架[29] 采用马鹿角粉为原料，聚乙烯醇制作水凝胶，用 3D打印技术打印出鹿角粉/聚乙烯醇支架具有良好的孔隙率、孔径大小，力学性能佳，生物相容性好骨缺损3D打印淫羊藿苷/β磷酸三钙复合支架[30-31]采取超声乳化溶剂透析法制备缓释微球，利用3D打印机制备出支架良好的骨修复能力；促进血管内皮生长因子的表达，促进血管生成股骨头坏死3D打印速效救心口崩片[32] 采用 3D 打印技术制备速效救心口崩片 克服滴丸制备过程中加热对冰片稳定性的影响；促进药物释放速度急性发作性冠心病、心绞痛布洛芬和灵芝多糖旋压柔性复合结构的口服多药剂型[33]采用3D打印和静电纺丝工艺制备了同时载有布洛芬和灵芝多糖的夹心口服制剂多药(既亲水性又/或疏水性)的口腔系统可实现个性化的治疗剂量感冒瓜蒌/黄芪多糖水凝胶[34] 采用熔融沉积3D打印技术制备瓜蒌多糖-黄芪多糖-羧甲基壳聚糖复合水凝胶提高抗糖尿病药物的降糖作用 糖尿病聚乳酸/聚多巴胺/续断支架[35] 将续断水提物制成冻干粉，采用3D打印技术制成 聚乳酸支架，并在支架表面涂层聚多巴胺和固定续断粉末促进人骨髓间充质干细胞与血管生成分化相关的血 骨缺损管生成素1血友病因子蛋白的上调，从而促进成骨和血管生成images/BZ_162_1516_963_1544_1001.png表3 金属元素及离子复合材料的优点及适应证名称 制备工艺优点 适应证聚乳酸-羟基乙酸共聚物/磷酸三钙/镁复合多孔支架[41]低温沉积快速成型技术制备支架 安全无毒；促血管生成；骨缺损修复效果明显 骨缺损3D打印铁/锰/钙合金支架[42-43]铁锰合金粉末进行高能机械合金化，粘合剂喷射3D打印方法打印铁/锰和铁/锰/钙合金粉末提高降解速率；良好的细胞相容性 颅颌面骨损伤3D打印氧化铁和二氧化硅掺杂磷酸三钙支架[44]固态合成法合成纯铁硅掺杂的β-磷酸三钙粉末，粘合剂喷射打印氧化铁和二氧化硅掺杂磷酸三钙支架提高力学强度；增加骨矿化和血管形成；改善骨质形成股骨缺损氧化锶-和氧化镁-掺杂的3D打印磷酸三钙支架[45]采用3D打印技术制造微观多孔支架 促进成骨和血管生成；促进早期伤口愈合 股骨缺损3D打印多孔羟基磷灰石钛合金和钴铬钼合金支架[46]采用水热法制备羟基磷灰石纳米粒子；采用沉积法制备3D打印多孔钛合金和钴铬钼合金支架促进成骨细胞增殖 骨缺损作者贡献：文章思路框架由第一作者完成；第一作者负责文献检索，完成初稿；通信作者负责审阅修改定稿；其余作者参与文献检索及讨论。经费支持：该文章接受了“国家自然科学基金项目(81373970)、江苏省研究生实践创新计划(SJCX19ˉ0414)”的资助。所有作者声明，经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。利益冲突：文章的全部作者声明，在课题研究和文章撰写过程不存在利益冲突。写作指南：该文的撰写遵守《系统综述和荟萃分析报告规范》(PRISMA指南)。文章查重：文章出版前已经过专业反剽窃文献检测系统进行3次查重。文章外审：文章经小同行外审专家双盲外审，同行评议认为文章符合期刊发稿宗旨。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。开放获取声明：这是一篇开放获取文章，根据《知识共享许可协议》“署名-非商业性使用-相同方式共享4.0”条款，在合理引用的情况下，允许他人以非商业性目的基于原文内容编辑、调整和扩展，同时允许任何用户阅读、下载、拷贝、传递、打印、检索、超级链接该文献，并为之建立索引，用作软件的输入数据或其它任何合法用途。4 参考文献 References[1]LI Q,GUAN X,CUI M,et al.Preparation and investigation of novel gastro floating tablets with 3D extrusion-based printing.Int J Pharm.2018；535(1-2):325-332.[2]刘长青,王海霞,李正,等.3D打印技术在中药创新研制与应用方面的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2019,https://doi.org/10.13422/j.cnki.syfjx.20191947[3]易超然,罗婕姝,王文军,等.3D打印技术在骨组织修复个体化治疗中的应用进展[J].中南医学科学杂志,2015,43(3):330-333.[4]秦勉,刘亚雄,贺健康,等.数字化设计3D打印技术在个性化医疗中应用[J].中国修复重建外科杂志,2014,28(3):286-291.[5]GOYANES A,MARTINEZ PR,BUANZ A,et al.Effect of geometry on drug release from 3D printed 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